Covid-19 – Qual è l’ingrediente segreto nei vaccini di Pfizer e Moderna?

di Antonino Napoleone, Giuseppe Scarlata, Maria Chiara Rosace | 28 Novembre 2020.

Uno spiraglio di luce che sembra aver dato un barlume di speranza e positività a conclusione di un anno sicuramente tribolato: due dei più promettenti candidati vaccini contro il COVID-19 si sono dimostrati efficaci negli studi di fase 3 e hanno raggiunto i criteri necessari per poter proseguire nelle fasi finali di sperimentazione clinica, prima del lancio sul mercato. Nella corsa al “vaccino vincente” (per citare un nostro articolo) ci sono altri candidati in fase di sperimentazione e studio, che sfruttano piattaforme tecnologiche diverse, alcune già collaudate in altri vaccini (come per il vaccino di GSK e Sanofi), ed altre del tutto innovative. Tra queste ultime rientra il vaccino a mRNA che deriva da un processo biotecnologico mai validato prima d’ora nell’ambito dei vaccini contro le malattie infettive e che ha consentito alle aziende farmaceutiche Moderna e Pfizer/Biontech di sviluppare i rispettivi canditati vaccini mRNA-1273 e BNT162b2.

Vaccini a mRNA

Lo scopo del vaccino è quello di esporre il corpo a degli antigeni virali, che vengono trattati artificialmente per non causare malattia, ma far sì che venga innescata una risposta immunitaria adeguata in grado di bloccare il patogeno, eliminarlo e prevenire nel tempo una possibile infezione. Idealmente è una strategia ineccepibile, e nel corso del tempo sono stati sfruttati vari sistemi per raggiungere questo obiettivo, diversi per grado di sicurezza, efficacia e via di somministrazione. La strategia adottata dalle due compagini farmaceutiche, sfrutta una tecnologia che si basa su una logica leggermente diversa, e per questo inedita. Per comprendere al meglio di cosa si tratta, è necessario capire come di formano le proteine e dove si colloca l’mRNA all’interno del processo noto come “dogma della biologia”: questo processo spiega come nella cellula, a partire dal DNA, contenente le informazioni genetiche, venga prodotto l’RNA messaggero (mRNA), tramite un processo chiamato trascrizione, e da questo vengano prodotte le proteine, tramite un processo chiamato traduzione (figura 1).

Le strategie già collaudate per sviluppare un vaccino, prevedono in genere che in laboratorio si riproducano le proteine o antigeni del patogeno sotto forma depotenziata o inattivata, in modo che vengano iniettate nell’individuo senza che si inneschi il processo d’infezione, ma solo la risposta immunitaria. Queste strategie si sono dimostrate storicamente efficaci (come nel caso dell’eradicazione del vaiolo e della poliomielite), ma in alcuni casi possono presentare enormi svantaggi, soprattutto per i soggetti immunodepressi, a cui è altamente sconsigliato somministrare vaccini basati su vettori virali, inattivazione o depotenziamento del patogeno. I rispettivi vaccini sviluppati da Moderna e da Pfizer/Biontech sono composti invece da istruzioni molecolari del virus sotto forma di mRNA, che una volta fornito alle cellule umane tramite iniezione intramuscolo, consente loro di riprodurre gli antigeni del Coronavirus, in modo che diventino bersaglio del sistema immunitario dei soggetti vaccinati.

Entrambi i candidati vaccini si sono dimostrati sicuri e promettenti nei primi studi di sperimentazione clinica sull’uomo. Ad oggi, i dati pubblicati in letteratura riportano effetti collaterali da lievi a moderati, come fatica, mal di testa, nausea e dolore nel sito di iniezione (Tabella 1)  Per i trials clinici di fase 3, con lo scopo di indagare l’efficacia dei vaccini, sono stati reclutati rispettivamente 44.000 individui da Pfizer/Biontech e 30.000 da Moderna, i cui dati sono ancora in corso di monitoraggio e di revisione da parte delle agenzie regolatorie Food and Drug Administration (FDA) ed European Medicine Agency (EMA).

Questa strategia è sorprendente e permetterebbe ad ogni individuo ricevente il vaccino, di riprodurre gli antigeni di SARS-CoV-2 (Spike protein) all’interno del proprio sistema, e sviluppare una difesa immunitaria specifica. Oltretutto questo sistema permetterebbe una copertura anche nei soggetti immunodepressi, perché non si fa uso diretto di proteine virali infettanti, ma solo di molecole di mRNA necessarie per veicolare delle informazioni al sistema immunitario, che di per sé non hanno alcuna virulenza. Un altro punto importante su cui fare chiarezza riguarda l’impossibilità da parte dei vaccini a mRNA di alterare le informazioni genetiche al livello del DNA degli individui vaccinati, come molti scettici no-vax hanno sostenuto. Infatti, come anche confermato delle autorità regolatorie, non si tratta assolutamente di un approccio di terapia genica, quindi non vi è pericolo di generare tossicità né modificazioni al livello genetico. Inoltre, questo sistema ha una natura transiente, cioè l’mRNA viene espresso per un periodo di tempo limitato, che consente di non reiterare la produzione di antigeni virali nei soggetti vaccinati, né di sovra stimolare eccessivamente il sistema immunitario. Resta da valutare se questo approccio è in grado di garantire una risposta immunitaria protratta nel tempo tramite lo sviluppo di un adeguato grado di memoria immunologica.

I primi risultati sono sorprendenti, soprattutto per le difese immunitarie che riescono a innescare, già dalla prima dose. Dopo la seconda dose prevista, si raggiunge invece il picco più alto di risposta immunitaria con lo sviluppo di una risposta mediata dai linfociti T e dagli anticorpi neutralizzanti diretto contro SARS-CoV-2 (figura 2).  

Da cosa sono costituiti i vaccini a mRNA?

La sfida più difficile legata allo sviluppo di questa tipologia di vaccini riguarda la somministrazione mirata dell’mRNA all’interno delle cellule bersaglio umane, per poter esplicare appieno la capacità di innescare una risposta immunitaria contro SARS-CoV-2. L’mRNA è una molecola particolarmente sensibile e instabile (è altamente suscettibile a cambiamenti di pH e di temperatura e alla degradazione da parte di enzimi), quindi richiede particolari condizioni di trattamento, ma soprattutto di incapsulamento e somministrazione per preservarne tutte le proprietà biologiche. Questo è il principale motivo per cui la pianificazione logistica di trasporto e stoccaggio del vaccino sarà un aspetto cruciale nel momento in cui sarà avviata la distribuzione globale (Figura differenza di temperature).

Qual è stata allora la strategia adottata da Moderna e Pfitzer/Biontech per sopperire a questo limite?

Una volta compreso il potenziale di un vaccino a mRNA, non restava che sviluppare una strategia efficace per incapsulare e stabilizzare le molecole di mRNA e veicolarle fino all’interno delle cellule umane bersaglio. Sia in laboratorio che in vivo, si è provato ad iniettare direttamente le molecole di mRNA, ma i risultati sono stati pressoché insoddisfacenti, poiché la molecola veniva subito degradata da enzimi (chiamati RNasi) presenti nell’ambiente esterno alle cellule bersaglio. Quindi l’unica soluzione per superare questo limite consisteva nel trovare un sistema per proteggere e veicolare l’mRNA tramite una delle tecnologie di trasporto o “carrier” molecolari disponibili, tra cui l’utilizzo di polimeri, lipidi, microparticelle, nanoparticelle inorganiche o nanoparticelle lipidiche (LNP). Queste ultime si sono dimostrate le più efficaci a stabilizzare e veicolare le molecole di mRNA, e da qui è iniziata la corsa al vaccino vincente tra Moderna e Pfizer/Biontech, per avviare gli studi e le sperimentazioni cliniche fino al clamoroso annuncio:

Moderna’s COVID-19 Vaccine Candidate Meets its Primary Efficacy Endpoint in the First Interim Analysis of the Phase 3 COVE Study.

Moderna Press Releases, November 16, 2020.

Pfizer and Biontech conclude phase 3 study of COVID-19 vaccine candidate, meeting all primary efficacy endpoints

Pfizer Press Releases, November 18, 2020.

Cosa sono le nanoparticelle lipidiche?

Le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono degli involucri di grandezza inferiore a 200 nm composte da un core acquoso,contenente le molecole da trasportare (in questo caso di mRNA), circondate e protette da una membrana a doppio strato di differenti lipidi, come fosfolipidi e colesterolo. La membrana a composizione lipidica svolge funzioni biologiche cruciali per garantire la stabilità in ambiente extracellulare e la funzionalità delle nanoparticelle nel veicolare le molecole di mRNA dentro le cellule bersaglio. Inoltre, è stato visto che le LNP sarebbero in grado di innescare una risposta immunitaria, fornendo un effetto adiuvante al vaccino. Questo sistema costituisce la piattaforma tecnologica sostanziale dei vaccini a mRNA (Figura 4) sviluppati da Moderna e da Pfizer/Biontech.

Altre applicazioni

Questa tecnologia non è del tutto nuova al mondo scientifico, infatti prima di carpirne il potenziale per lo sviluppo di vaccini profilattici contro le malattie infettive, altri vaccini a mRNA sono stati già sviluppati e in fase di sperimentazione clinica per il trattamento di malattie genetiche e per applicazioni di immunoterapia antitumorale. Anche in queste applicazioni si è fatto ricorso a carrier molecolari a base di nanoparticelle lipidiche per incapsulare l’mRNA, con risultati davvero promettenti.

Conclusioni

Il potenziale delle applicazioni dell’mRNA è emerso di recente in ambito terapeutico, soprattutto nel campo dell’immunoterapia, e sorprende come, in così poco tempo si siano raggiunti progressi e risultati del genere anche nell’ ambito dei vaccini profilattici. Questa tecnologia apre un’infinità di orizzonti al mondo delle scienze farmaceutiche e biomediche, soprattutto in prospettiva di contrastare l’attuale pandemia. Il monitoraggio della sperimentazione clinica di Moderna e Pfitzer/Biontech è ancora in corso, soprattutto per indagare il livello di protezione al SARS-CoV-2 che i rispettivi vaccini offrono nei soggetti vaccinati e la durata della memoria immunologica sviluppata dopo la somministrazione. Lo scenario è sicuramente promettente, non resta che attendere i risultati finali. Sarà interessante scoprire se sarà dimostrata l’efficacia e la sicurezza della piattaforma tecnologica del vaccino a mRNA, soprattutto a confronto con le altre tipologie di vaccini contro SARS-CoV-2 in corso di sperimentazione. Se questi risultati saranno confermati, si potrà concepire in modo diverso l’ambito della Vaccinologia, fornendo una rampa di lancio per l’innovazione tecnologica relativa agli antigeni, agli adiuvanti e ai carrier molecolari come le nanoparticelle lipidiche, per lo sviluppo e la formulazione di nuovi vaccini finalizzati a contrastare altre malattie infettive. É necessario attendere i risultati finali, ed iniziare a progettare una campagna di sensibilizzazione e informazione per convincere e rassicurare l’opinione pubblica, impresa non meno complicata dello sviluppo stesso del vaccino. Per cui deve essere ancora più forte il messaggio di condividere la fiducia nelle scienze mediche e non mediatiche.

Bibliografia:

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7. Covid: che cos’è e come funziona un vaccino a mRNA – Focus.it
8. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine
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