Covid-19 – La trasfusione di plasma convalescente è una valida opzione terapeutica?

di Antonino Napoleone, Giuseppe Scarlata, Domenico Gangemi | 10 Maggio 2020

In data 10 Maggio 2020, sono registrati in tutto il mondo 4.142.107 casi di Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) distribuiti in 187 paesi, di cui 2.402.247 casi attualmente attivi e 1.458.191 dichiarati guariti. Il dato riferito agli individui guariti è fondamentale nella valutazione dei protocolli terapeutici a base di plasma convalescente (CP). In attesa di un vaccino idoneo e data la mancanza di validate terapie farmacologiche per il trattamento dei casi più gravi, diverse equipe mediche, soprattutto in Cina, Europa e Stati Uniti, hanno avviato diverse sperimentazioni facendo riemergere una vecchia opzione terapeutica, proprio il plasma convalescente. Questa terapia definita immunoprofilassi passiva, consiste nella trasfusione degli anticorpi neutralizzanti sviluppati dagli individui guariti da una malattia infettiva per il trattamento dei pazienti in condizioni critiche. Una recente ricerca pubblicata il 29 Aprile 2020 sulla nota rivista Nature, riporta come su un totale di 285 pazienti affetti da COVID-19 reclutati per lo studio, il 100% sviluppa anticorpi neutralizzanti dopo tre settimane dallo sviluppo di sintomi. Il 100% dei pazienti sviluppa anticorpi IgG (Immunoglobuline G) specificamente diretti contro il virus dopo 17-19 giorni dallo sviluppo dei sintomi, e il 94,1% dei pazienti sviluppa anticorpi IgM (Immunoglobuline M) dopo 20-22 giorni dallo sviluppo dei sintomi (Figura 1). Questa scoperta serve a comprendere il potenziale del CP ricco di anticorpi neutralizzanti, come possibile terapia efficace per la cura dei pazienti in condizioni critiche, in attesa dello sviluppo di un vaccino.

Chi può accedere alla terapia a base di CP?

Si tratta di un protocollo terapeutico ancora in fase di sperimentazione e che sarebbe destinato in via emergenziale per pazienti in terapia intensiva e in fase critica e per pazienti immunodepressi. L’uso del CP non è comunque estendibile alla totalità dei pazienti affetti perché incrementerebbe il rischio di trombosi nelle categorie con problemi circolatori.

Come si ottiene il CP?

La tecnica per prelevare il CP viene definita plasmaferesi: un separatore cellulare divide tramite centrifugazione o filtrazione la componente liquida del sangue (plasma) da quella cellulare (costituita sopratutto dai globuli rossi). Successivamente al donatore viene re-infusa quest’ultima insieme all’anticoagulante ACD–A (acido citrico e zucchero destrosio) per impedire la coagulazione del sangue. In tal modo il sangue del donatore viene filtrato, ottenendone solo la parte liquida.

Questo approccio presenta diversi limiti, primi tra tutti la scarsa disponibilità di donatori e di separatori cellulari nelle strutture ospedaliere. Inoltre per essere donatori ci sono criteri molto stringenti che non rendono praticabile l’uso di CP su larga scala. Secondo le raccomandazioni fornite a livello locale e dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è necessario considerare diversi aspetti:

1. Criteri per essere donatori convalescenti di sangue intero o plasma;
2. Tampone e screening dei donatori COVID-19 guariti prima della trasfusione di plasma;
3. Criteri per la raccolta in sicurezza del plasma convalescente;
4. Trattamento post-donazione del plasma convalescente;
5. Ulteriori raccomandazioni fornite dall’OMS in merito alle trasfusioni di CP per il trattamento di infezioni virali emergenti.

1. Criteri per essere donatori convalescenti di sangue intero o plasma

• Conferma dell’infezione passata da SARS-CoV-2, tramite i risultati diagnostici dei tamponi eseguiti durante il periodo di malattia;
• Necessità di un intervallo di almeno 14 giorni dalla completa guarigione al momento della donazione;
• Selezione standard dei criteri per la donazione di sangue intero e plasma secondo le procedure e le norme nazionali (età, peso, frequenza donazione, stato di salute) in linea con le indicazioni dell’OMS per la selezione dei donatori in caso di pandemia;
• Negatività ai test per la rilevazione di infezioni trasmissibili per via trasfusionale quali HIV, virus dell’epatite B e C, sifilide, etc.
• Per evitare rischi di danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI) bisognerebbe dare precedenza ai donatori maschi e alle donatrici femmine mai state in gravidanza (inclusi gli aborti). Queste misure riducono la probabilità di trovare nel plasma del donatore anticorpi reattivi contro i polmoni. Il danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI) si potrebbe presentare in modo grave a distanza di 6 ore dalla trasfusione.

2. Tampone e screening dei donatori COVID-19 guariti prima della trasfusione di plasma:

• Visita medica del donatore per confermare il buono stato di salute, inclusa assenza di febbre e sintomi respiratori;
• Se il plasma è prelevato entro i 28 giorni dalla guarigione dalla malattia, un’ulteriore conferma della guarigione andrebbe ottenuta tramite due test di amplificazione degli Acidi Nucleici non-reattivi (NAT) per il SARS-CoV-2 su tampone nasofaringeo, eseguiti ad intervalli di 24 ore l’uno dall’altro;
• L’inattivazione dei virus presenti nel plasma convalescente è raccomandata per ridurre il rischio residuo di traferire ulteriori virus trasmissibili per via trasfusionale;
• Necessità che tutti i dati relativi alla storia clinica del donatore vengano documentati e resi tracciabili. Tali dati dovrebbero comprendere data del contagio, sintomi, trattamenti farmacologici, data della risoluzione della sintomatologia;
• Necessità di analisi sierologica del donatore per determinare il titolo degli anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2 presenti nel plasma. Inoltre, campioni del sangue, siero e plasma donato dovrebbero essere conservati a -80°C per ulteriori test scientifici.

3. Criteri per la raccoltà in sicurezza del plasma convalescente:

• Il prelievo deve essere effettuato in strutture certificate (o in casi di emergenza in ospedali e strutture riorganizzati per le trasfusioni di sangue con separazione di plasmaferesi);
• Usare strumentazione approvata e certificata e macchinari per plasmaferesi sono standard operating procedures (SOP);
• La trasfusione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato;
• Il volume di plasma prelevabile va da un minimo di 200 ml a un massimo di 600 ml (senza anticoagulanti);
• Le unità di plasma convalescente devono essere marchiate con codice ISBT128 (codice per la descrizione del prodotto, specifico per plasma convalescente stabilito dalle informazioni standard ISBT128);
• Le donazioni di plasma successive alla prima prevedono una frequenza variabile a seconda delle normative locali, ma soprattutto dello stato di salute del donatore. Di norma, donazioni di plasmaferesi di 600 ml necessitano di un intervallo minimo di 7 giorni, mentre le donazioni di sangue intero di almeno 8 settimane.

4. Trattamento post-donazione del plasma convalescente:

• Inattivazione dei virus o altri patogeni presenti nel plasma usando tecnologie di laboratorio certificate per ridurre rischio residuale di trasferire altre possibili infezioni trasmissibili per via trasfusionale;
• Congelare il prima possibile il plasma a -20°C fino alla trasfusione;
• Il plasma convalescente dei donatori post-COVID-19 che non rientrano nei criteri per la donazione dovrebbero essere conservati separatamente e sottoposti ad un differente inventario;
• Campioni di plasma convalescente dovrebbero essere archiviati a -80°C per future analisi scientifiche.

5. Ulteriori raccomandazioni per le trasfusioni di plasma convalescente:

• Seguire le procedure standard della struttura ospedaliera e le raccomandazioni per lo scongelamento delle sacche di plasma e successiva trasfusione;
• È cruciale assicurare la compatibilità dei gruppi sanguigni (A, B, AB, 0) tra i donatori e i riceventi;
• La trasfusione di plasma convalescente da almeno due o più donatori differenti può essere terapeuticamente vantaggiosa per ottenere una protezione immunitaria più efficace, grazie alla presenza di diversi anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2;
• In assenza di protocolli terapeutici standard di trasfusione di plasma convalescente COVID-19, i pazienti dovrebbero ricevere una dose iniziale di 200 ml, seguita da una seconda e una terza da 200 ml in base alla gravità della malattia e alla tollerabilità alle trasfusioni.
• Campioni di sangue intero, siero e plasma del paziente ricevente dovrebbero essere prelevati prima e dopo la trasfusione, per successive analisi scientifiche.

  

Questo protocollo terapeutico è in fase di sperimentazione in diversi centri ospedalieri nel mondo, fra cui il Policlinico San Matteo di Pavia (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321421) si fonda sulla disponibilità e sulla generosità dei pazienti COVID-19 guariti, per cui ogni donatore può aiutare potenzialmente fino a tre pazienti critici. Il CP non rappresenta una soluzione perseguibile in modo estensivo per contrastare la pandemia, né è in grado di prevenire futuri focolai, in quanto, a differenza del vaccino non previene in alcun modo l’infezione, ma si applica solo per il trattamento in via emergenziale di pazienti in condizioni critiche. Il tutto è reso ancora più complicato dalla scarsa reperibilità dei separatori cellulari e di un numero adeguato di donatori rientranti nei criteri di eleggibilità per le trasfusioni. Una soluzione duratura per combattere questa pandemia e prevenirne altre in futuro potrebbe essere rappresentata dallo sviluppo di un vaccino efficace, per cui si attende con ottimismo una risposta decisiva dagli scienziati a lavoro. Condividiamo la fiducia nelle scienze mediche e non mediatiche, per arginare tutto questo serve la collaborazione da parte di tutti.

Bibliografia

1. Quan-Xin L. et al., Nature Medicine 29 Apr 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1.
2. WHO Blood Regulators Network (2017) Position Paper on Use of Convalescent Plasma, Serum or Immune Globulin Concentrates as an Element in Response to an Emerging Virus.
3. La sicurezza del sangue trasfuso. EsaDia – Rivista di attualità diagnostiche, Settembre 2001.
4. Long C. et al., The Lancet Infectious Disease 01 Apr 2020.  https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30141-9
5. Evan M et al., The Journal of Clinical Investigation Apr 7 2020. https://doi.org/10.1172/JCI138745.
6. https://www.worldometers.info/coronavirus/
7. Barone P. et al., Transfusion May 6 2020. doi: 10.1111/trf.15843
8. https://www.roche.it/content/dam/rochexx/roche-it/documenti/diagnostic/pdf/pubblicazioni/esa9spectrasf.pdf